有機藥物的化學結構修飾

為提高藥物的治療效果，降低毒副作用，適應制劑要求，方便應用，可將藥物化學結構進行修飾。修飾方法根據藥物結構而定，近年來發展很快。
　　保持藥物的基本結構，僅在某些功能基上作一定的化學結構改變，稱為化學結構修飾。藥物經化學修飾得到的化合物，在人體內又轉化為原來的藥物而發揮藥效時，稱原來的藥物為母體藥物(Parent Drug)，修飾后的化合物為藥物前體(Prodrug)，亦稱前體藥物，簡稱前藥。

　　第一節 有機藥物化學結構修飾的目的
　　藥物化學結構修飾的目的在于：改善藥物的轉運與代謝過程，提高生物利用度；改善藥物理化性質和不良嗅味；有利于藥物與受體或酶的相互作用，引起相應的生物化學和生物物理的轉變。
　　化學結構修飾的中心問題是：選擇恰當的結構改變，使在生理條件下，能釋放母體藥物，并根據機體組織有酶、受體、pH等條件的差異，使母體藥物釋放有差異，而達到上述目的。大多數前藥在體內主要經酶水解而釋放母體藥物。
　　一、使藥物在特定部位作用：
　　一般情況下，藥物的作用強度與其血濃度成正變關系。為提高藥物的作用強度，就必須提高其血藥濃度。將藥物的結構進行修飾，成為無生物活性的前藥，當藥物前體運轉到作用部位時，轉化為母體藥物，發揮其藥效。這樣，提高藥物前體的血濃度，僅提高作用部位的母體藥物濃度，使效力增加，而不顯示副作用或較低。如癌細胞組織的特點是堿性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高，pH值低。利用這些特點，設計了抗癌藥的酯類和酰胺類前藥。又如己烯雌酚二磷酸酯是治療前列腺癌的效藥物，服用后，到達癌細胞組織時，受酶分解為己烯雌酚，使癌細胞組織中的濃度高于正常細胞組織，有利于治療，較少影響正常細胞。
　　二、提高藥物的穩定性：
　　有的藥物還原性較強，貯存過程中不穩定，易氧化分解失效。維生素C具烯二醇結構，還原性強，在存放過程中，極易受空氣氧化失效。經修飾為苯甲酸維生素C酯，活性與維生素C相等，穩定性提高，其水溶液也相當穩定。
　　一些藥物不經口服途徑給藥，療效顯著，但口服給藥時，則效果不好。原因之一是這些藥物對胃酸不穩定，被其分解失效。如羧芐青霉素口服效果差，其茚滿酯則對胃酸穩定，可供口服，吸收性也改善。
　　三、改善藥物的溶解性：
　　多種酸性或堿性有機藥物或其鹽類在水中溶度較低，溶解速度也較慢。將其制成適當的水溶性鹽類，不僅溶度增大，溶解速度也相應提高，更能適應制劑要求。如苯妥英是一種弱酸性癲癇治療藥，一般是口服給藥。癲癇發作時，需注射給藥，但苯妥英水溶性低，其鈉鹽雖易溶于水，又堿性太強，易水解析出苯妥英使溶液混濁，而不適用于注射。將其分子引入N-磷酰氧甲基，作成磷酸3-羥基甲苯妥英酯(Phosphoric Acid 3-hydroxymenthyl phenytoin Ester,VI)，其二鈉鹽的水溶性比苯妥英高4500倍，能滿足注射要求。苯妥英開環形成的羧酸的氨基乙酸酯鹽—苯妥英原(Prophenytoin,VII)，水溶度大，在體內分解為脲基二苯乙酸，并自然環合成苯妥英而發揮作用。
　　四、改善藥物的吸收性：
　　藥物的吸收與脂水分配系數有關。如林可霉素的脂溶性差，脂水分配系數小，吸收不好。2-O-丁酰基林可霉素的脂水分配系數增大，吸收也改善，而且在體內的酶催化水解快，能達到藥物修飾的效果。
　　五、延長藥物作用時間：
　　藥物的轉運和代謝快，作用時間較短。為了維持有效血濃度，必須反復給藥，給治療帶來諸多不便。如修飾結構，可使作用時間延長。如紅霉素堿作用時間短，6小時給藥一次，修飾為乳糖酸紅霉素鹽，則作用時間延長，8～12小時給藥一次。作用時間短的藥物，制成大分子鹽，一般可使作用時間延長，而且對淋巴系統有高的親和力，濃度高，對治療有利。鏈霉素、新霉素、紫霉素的聚丙烯酸鹽、磺化或磷酸化多聚糖醛酸鹽等均有此效果。
　　六、降低藥物的毒副作用：
　　如菸酸為抗糙皮病的維生素，缺點是忍受時性差，并有刺激性，易引起血管擴張、面部潮紅和皮膚發癢。羧基經化學修飾后形成菸酰胺，療效不變，副作用降低。修飾后形成菸羥肟酸，效果相同。
　　毒副作用有的某些酸、堿性藥物，修飾成適當的鹽，毒副作用可以減輕。特別是將堿性藥物作成氨基酸鹽或酸類維生素鹽；將酸性藥物作成膽堿鹽。維生素C氯喹鹽的毒性比磷酸氯喹低；硫酸雙氫鏈霉素對第八對顱神經及腎臟有毒害，但抗壞血酸、泛酸和氨基酸雙氫鏈霉素的急性毒性顯著降低，并且溶解度增大，其中以抗壞血酸雙氫鏈霉素的LD50最大，毒性最小。膽茶堿對胃腸道的刺激性比氨茶堿輕。
　　七、消除藥物的不良臭味：
　　不少抗生素類藥物有很強的苦味，用制劑學的矯味方法很難奏效。氯霉素、紅霉素均有苦味，經成酯修飾為氯霉素棕櫚酸酯、紅霉素丙酸酯則不再有苦味。抗瘧藥奎寧也有苦味，成酯修飾為碳酸乙酯奎寧，則苦味消除。
　　八、發揮藥物的配伍作用：
　　組織胺H1受體拮抗劑有使人困倦的副作用，與具興奮作用的黃嘌呤類藥物作成鹽類供用，H1受體拮抗劑的副作用可被黃嘌呤類藥物的中樞興奮作用對抗，發揮了藥物的配伍作用，苯海拉明與8-氯茶堿形成的茶苯拉明即為一例。