齊多夫定

開發(fā)單位：Burroughs Wellcome（美國(guó)）

　　首次上市時(shí)間和國(guó)家：1987年，英國(guó)

　　性狀：白色或淡黃色粉末或針狀結(jié)晶，無臭，易溶于乙醇，難溶于水。遇光分解，mp124-126℃。

　　用途：抗病毒藥。用于獲得性免疫缺陷綜合癥（艾滋病），重癥艾滋病相關(guān)綜合癥（T4淋巴細(xì)胞數(shù)在300/立方毫米以下），有皮膚粘膜念珠菌，體重減少，淋巴結(jié)腫脹，不明原因發(fā)熱等人類免疫缺陷病毒體征的患者。

　　分子式：C10H13N5O4

　　分子量：267.24

　　CAS：30516-87-1

　　推薦合成路線：

　　（一）2，3′-脫水-5′-O-（對(duì)甲氧基笨甲酰）胸腺嘧啶脫氧核苷的制備

　　在反應(yīng)瓶中，加入胸腺嘧啶脫氧核苷1.82g（7.5mmol），三苯基膦2.95g（11.3mmol），N，N-二甲基甲酰胺15ml，于攪拌下，緩慢滴加偶氮二甲酸二乙酯2g（11.3mmol），對(duì)甲氧基笨甲酸1.17g（11.3mmol）和N，N-二甲基甲酰胺5ml的溶液，滴畢，繼續(xù)室溫?cái)嚢?0min，然后再補(bǔ)加三苯基膦2.95g（11.3mmol），偶氮二甲酸二乙酯2g（11.3mmol），繼續(xù)攪拌30min。反應(yīng)畢將反應(yīng)混合物慢慢倒入乙醚250ml中，冷至0℃，放置過夜，過濾，濾餅用少量乙醚洗滌，真空干燥，得白色粉末2，3′-脫水-5′-O-（對(duì)甲氧基笨甲酰）胸腺嘧啶脫氧核苷2.26g（收率84.1％），mp258-260℃。

　　（二）3′-疊氮-3′-脫氧-5′-O-（對(duì)甲氧基笨甲酰）胸腺嘧啶脫氧核苷的制備

　　在干燥反應(yīng)瓶中，加入（一）2g（5.6mmol），疊氮鈉0.73g（11.2mmol），N，N-二甲基甲酰胺20ml，于*125℃攪拌5h。反應(yīng)畢，冷至室溫，倒入5％鹽酸60ml中，用乙酸乙酯20ml，提取3次，合并有機(jī)層，用20％氯化鈉溶液10ml×2洗至PH7，無水硫酸鎂干燥。回收溶劑至干，析出固體真空干燥，得3′-疊氮-3′-脫氧-5′-O-（對(duì)甲氧基笨甲酰）胸腺嘧啶脫氧核苷1.83g（收率81.8％），mp164℃（dec）。

　　（三）齊多夫定的合成

　　在干燥反應(yīng)瓶中，加入（二）1g（2.5mmol），甲醇鈉0.16g（3mmol），無水甲醇15ml，于室溫?cái)嚢?d。反應(yīng)畢，放置過夜。加水18ml，減壓回收盡溶劑，加水15ml，用乙醚10ml，提取3次，合并有機(jī)層棄去分出水層，加飽和氯化鈉溶液30ml，放置過夜，冷至0℃，析出固體，過濾。濾餅用少量乙醇洗滌，再用適量水溶解，用10％鹽酸調(diào)至PH2，減壓蒸去水，用20％氯化鈉溶液洗滌，真空干燥，得類白色粉末齊多夫定0.59g（收率89％），mp119-122℃。

　　注意：*內(nèi)溫不應(yīng)超過140℃，否則有爆炸危險(xiǎn)！